Afonso Maria Antonio Juan Cosme Damián Miguel Ángel Gaspar de Liguori wurde am 27. September 1696 im Landhaus seines Vaters in Marinella bei Neapel geboren. Er entstammte einer alten und adligen Familie. Sein Vater, Don José de Liguori, war Marineoffizier und königlicher Galeerenkapitän. Seine Mutter stammte von Spaniern ab. Er war der älteste von sieben Kindern und die Hoffnung seiner Familie. Glänzend begabt und schnell lernend, machte er in allen Arten von Studien große Fortschritte. Sein Vater ließ ihn täglich drei Stunden Clavichord üben, und bereits mit dreizehn Jahren spielte er es mit vollendeter Meisterschaft. Er ritt Pferde und übte als Freizeitbeschäftigung Fechten. Er behauptete, kein Schütze werden zu können, da er eine äußerst schlechte Zielgenauigkeit besitze. Während seiner Jugend entwickelte er eine Vorliebe für die Oper. Wenn sich der Vorhang hob, nahm er seine Brille ab, um die Schauspieler nicht deutlich zu sehen und sich so besser der Verzückung der Musik hingeben zu können. Afonso wurde nicht in Schulen, sondern von Hauslehrern unter der wachsamen Aufsicht seines Vaters erzogen. Im Alter von 16 Jahren, am 21. Januar 1713, schloss er sein Jurastudium ab, obwohl es damals üblich war, den Titel erst mit 20 Jahren zu erwerben. Es wurde erzählt, dass er zu jener Zeit so klein gewesen sei, dass ihn die Robe vollständig umhüllte, was beim Publikum Gelächter auslöste. Kurz nach seinem Abschluss bereitete er sich auf die Prüfungen der Anwaltskammer vor und übte bereits mit 19 Jahren seinen Beruf am Hof aus.

Während seiner 8-jährigen Laufbahn als Anwalt soll er niemals einen Prozess verloren haben. Doch im Jahr 1723 war Afonso einer der Anwälte in einem Gerichtsverfahren zwischen einem neapolitanischen Adligen und dem Großherzog der Toskana, dessen Besitz auf 500.000 Dukaten geschätzt wurde. Nach einer glänzenden Eröffnungsrede setzte er sich voller Vertrauen auf den Sieg. Doch ein Dokument, das er gelesen und wiederholt geprüft hatte, jedoch anders ausgelegt wurde als von seinem Gegner vor Gericht vorgetragen, führte dazu, dass er den Prozess verlor. Drei Tage lang verweigerte er jede Nahrung. Nachdem der Sturm vorüber war, begann er zu denken, dass die Demütigung der Niederlage von Gott gesandt worden sei, um seinen Stolz zu brechen und ihn von der Welt abzuwenden. Er war überzeugt, dass ein Opfer notwendig sei, obwohl er noch nicht genau wusste, welches es sein würde. Enttäuscht und trotz der Bestürzung seines Vaters beschloss er, die Anwaltslaufbahn aufzugeben. Um sich zu beschäftigen, begann er, Kranke in Krankenhäusern für Unheilbare zu besuchen. Im August 1723, genau während eines dieser Besuche im Krankenhaus der Unheilbaren, sah er sich plötzlich von einem geheimnisvollen Licht umgeben, und eine innere Stimme sagte ihm: „Verlasse die Welt. Übergib dich mir.“ Als sich dieses Ereignis noch einmal wiederholte, fasste Afonso den feierlichen Entschluss, in den geistlichen Stand einzutreten.

Als Priester setzte er seine Arbeit in einem Krankenhaus für Unheilbare fort, begleitete zum Tode Verurteilte auf dem Weg zum Galgen und war ein Freund der Ausgestoßenen, die in Neapel als eine Wunde der Gesellschaft angesehen wurden. In einer Stadt mit etwa 500.000 Einwohnern und 15.000 Priestern zeichnete sich Afonso als außergewöhnlicher Mann aus, der seine Arbeit unter schwierigen und undankbaren Bedingungen verrichtete. In Neapel gab es etwa 40.000 „Ausgestoßene“, und er begann, „Nachtkapellen“ abzuhalten. Dies waren Versammlungen des Volkes auf Straßen und Plätzen zur Verkündigung des Evangeliums, zum Gebet und zur brüderlichen Begegnung. Auf der Kanzel hatte er einen klugen, einfachen und aufrichtigen Stil, der die Herzen mit Liebe und Barmherzigkeit erfüllte. Im Beichtstuhl kümmerte er sich weit mehr darum, den Menschen zu helfen, als die „Verbrecher“ zu bestrafen. Trotz allem blieb er unruhig. Er hatte die Eingebung, dass noch etwas anderes getan werden müsse. Erst nach einer Begegnung mit den Armen der Berge, Hirten von Schafen und Ziegen, entschied er, unter den Ärmsten der Armen zu arbeiten.

Zusammen mit einer Gruppe von Gefährten gründete er am 9. November 1732 in Scala bei Neapel die Redemptoristenkongregation. Sie war seine Antwort auf die sogenannte „Dritte Welt“, bestehend aus Armen und Verlassenen, denn die Redemptoristenmissionare sollten unter den Hilflosen leben, insbesondere unter den Menschen in den ländlichen Gebieten jener Zeit. Als Schriftsteller verfasste er 113 theologische, asketische, mystische und pastorale Werke, die insgesamt 60 Auflagen erreichten. Außerdem hinterließ er 1.700 Briefe. Für die Abfassung seines Hauptwerkes, der Moraltheologie, las er 800 Autoren und machte Notizen auf Karteikarten. Mit großem Wissensdurst suchte er ständig in den Buchhandlungen Neapels nach den neuesten Werken seiner Zeit. Als vielseitiger Mensch war er auch Dichter, Musiker und Maler. Als Grammatiker schrieb er Grammatikregeln mit dem einzigen Ziel, einen Mitbruder der Kongregation lesen und schreiben zu lehren. Unermüdlich arbeitend, half er sogar als Maurer beim Bau des ersten Exerzitienhauses der Kongregation mit. Bei all dieser Arbeit und Hingabe musste er außerdem eine heimtückische Krankheit ertragen, die sein Leben in ein Martyrium verwandelte. Achtmal schwebte er in Lebensgefahr. Ein Anfall von rheumatischem Fieber zwischen Mai 1768 und Juni 1769 führte schließlich dazu, dass er bis zu seinem Lebensende gelähmt blieb. Während des restlichen Teils seines körperlichen Lebens musste er durch Sonden ernährt werden.

Trotz all dieser Schwierigkeiten konnte er erst im Juli 1775 in seine kleine Zelle in Nocera zurückkehren, als der Papst ihn von seinen Diensten entband. Es folgten noch 12 Jahre großer körperlicher und seelischer Prüfungen und Leiden. Letztere wurden durch kleinere interne Streitigkeiten innerhalb der Kongregation verursacht, die Afonso zutiefst belasteten. Im Alter von 91 Jahren, am 1. August 1787, verstarb er. In Anerkennung seiner großen Verdienste beschloss die Kirche, ihn in den Rang eines „Heiligen“ zu erheben und sprach ihm 49 Jahre nach seinem Tod die Heiligsprechung zu. In Das Buch der Medien (zweiter Teil, Kapitel VII, Punkt 119) erwähnt der Kodifikator diese Heiligsprechung vor Ablauf der vorgeschriebenen Zeit, da Afonso während seines irdischen Lebens gleichzeitig an zwei verschiedenen Orten gesehen worden war: in seiner Priesterzelle und bei der Begleitung des Papstes, der sich im Vatikan im Sterbeprozess befand; dieses Ereignis wurde als Wunder angesehen. Im selben Werk beantwortet Afonso selbst, von Kardec befragt, die Fragen Nummer 1 bis 4 über die Bilokation. Im Jahr 1871 verlieh Papst Pius IX. ihm den Titel „Kirchenlehrer“, und 1950 erklärte ihn Pius XII. zum „Schutzpatron der Beichtväter und Professoren der Moraltheologie“.